消除焦虑: 科学家发现大脑的隐藏开关

特定的大脑回路可能是缓解焦虑且无副作用的关键。科学家目前正在努力开发更精确地针对这一通路的药物。

科学家已经找到大脑中的一个回路，当它被激活时，可以减轻焦虑，而不会损害记忆力。

他们利用光敏药物发现了一种有前景的神经通路，可以实现更有效、更安全的焦虑症治疗。

利用脑回路研究缓解焦虑

威尔康奈尔医学院的研究人员发现了一种特定的大脑回路，当它被抑制时，焦虑感会减轻，而且不会产生明显的副作用——至少在临床前模型中是这样。他们的发现凸显了治疗焦虑症的潜在新目标，并引入了一种更广泛的策略，即使用一种名为光药理学的技术来研究药物对大脑的影响。

这项研究于 1 月 28 日发表在科学期刊《神经元》上，研究了实验性药物化合物如何与一种称为代谢型谷氨酸受体 2 (mGluR2) 的脑细胞受体相互作用。虽然 mGluR2 受体存在于许多大脑回路中，但研究人员发现，在通向杏仁核（一个参与处理情绪的区域）的特定通路中激活它们可以显著减少与焦虑相关的行为，而不会产生有害的副作用。这是一个有希望的进展，因为许多现有的焦虑和恐慌症治疗方法可能会导致认知障碍和其他不良后果。

药物研发的新途径

“我们的研究结果为焦虑相关疾病的治疗指明了新的、重要的方向，也表明我们基于光药理学的方法有望更广泛地应用于精确逆向工程治疗药物在大脑中的作用方式。”该研究的资深作者、威尔康奈尔医学院生物化学副教授 Joshua Levitz 博士说。

这项研究的共同第一作者是 Hermany Munguba 博士和 Ipsit Srivastava 博士，他们分别是 Levitz 实验室的前博士后研究员，以及 Vanessa Gutzeit 博士，她在研究期间是 Levitz 实验室的博士生。

激活 mGluR2（一种可以减少宿主神经元突触传递的微小“调光开关”）在之前的临床前和小型临床研究中已被证明具有减轻焦虑的效果。然而，这类药物的开发在一定程度上因对潜在副作用的担忧而受阻。mGluR2 存在于许多不同的脑回路中，针对它们的药物通常也会激活 mGluR 家族的其他成员，这导致这些药物可能会产生不良副作用。

基底外侧杏仁核 (BLA；轮廓) 的荧光图像显示了岛叶皮质 (红色) 和前额皮质 (绿色) 的投射。图片来源：Ipsit Srivastava 博士

绘制大脑中的焦虑回路

在这项新研究中，Levitz 博士及其团队利用他们用于绘制特定回路药物效应的新工具包，进一步了解了 mGluR2 激活剂如何作用于大脑。在初步实验中，他们证实，杏仁核中被称为基底外侧杏仁核 (BLA) 的部分是 mGluR2 激活化合物发挥其缓解焦虑作用的主要位置。借助基因工具和一种可以沿着神经纤维“上游”移动的特殊示踪标记病毒，他们分离出两个特定的回路，它们终止于 BLA，表达高水平的 mGluR2，并在活跃时引起小鼠的焦虑症状。

接下来，他们采用了一种光药理学技术，该技术最初由莱维茨博士在 2010 年代初还是研究生时开发。该技术使用与 mGluR2 结合的小分子，当被特定颜色的光“打开”时，可以激活任何感兴趣的大脑回路中的受体。研究小组发现，在从大脑腹内侧前额叶皮层区域延伸的一条 BLA 回路中，激活 mGluR2 信号可以减少空间回避，这是小鼠的典型焦虑症状。然而，这种减轻焦虑的效果伴随着记忆力受损，这是一种不良的副作用。

“我们观察到的这种工作记忆缺陷可能是与典型抗焦虑药物相关的认知障碍的基础。”Levitz 博士指出。

针对正确的回路来缓解焦虑

另一条回路从大脑中负责感觉和内感（身体内部感知）整合的部分岛叶延伸至 BLA，激活 mGluR2 可产生不同的焦虑缓解效果，使社交和进食行为正常化。在这种情况下，没有明显的认知障碍——这表明可以进一步研究这种岛叶-BLA 回路，将其作为治疗焦虑和相关疾病的潜在无副作用靶点。

焦虑症治疗的未来方向

“下一步将是找到一种方法来选择性地针对这个回路 - 换句话说，不是通过 mGluR2，因为 mGluR2 无处不在。”Levitz 博士说，他和他的同事现在正在努力实现这一目标，并且还在使用他们的新电路映射工具包来研究其他类别的药物，包括阿片类药物和抗抑郁药。

本文报道的研究部分由美国国立卫生研究院的国家精神卫生研究所和国家神经疾病和中风研究所资助，资助编号为 R01MH129693、R01MH123154、R01MH118451、R01NS126073、F31MH123130 和 K08MH127383。

参考文献：“投射靶向光药理学揭示了突触前 mGluR2 在前额叶和岛叶杏仁核突触中的不同抗焦虑作用”，作者：Hermany Munguba、Ipsit Srivastava、Vanessa A. Gutzeit、Ashna Singh、Akshara Vijay、Melanie Kristt、Anisul Arefin、Sonal Thukral、Johannes Broichhagen、Joseph M. Stujenske、Conor Liston 和 Joshua Levitz，2025 年 1 月 28 日， Neuron。DOI ：10.1016/j.neuron.2025.01.002